A série rodava em torno da vida dos agentes Fox Mulder (David Duchovny) e Dana Scully (Gillian Anderson), responsáveis pelas investigações dos chamados “arquivos x”, arquivos marginalizados pelo FBI devido a seu conteúdo paranormal. Duchovny fazia o papel do agente de mente aberta enquanto a personagem de Anderson havia sido originalmente transferida para o departamento para investigar as ações do trabalho inconvencional de Mulder. Apenas originalmente, pois mais tarde eles acabam virando parceiros, amigos e, bem… marido e mulher.